Тражента в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению траженты в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток траженты, взаимодействие с другими лекарствами, применение траженты (таблетки) при беременности. Инструкции:
Торговое название: ТРАЖЕНТА®
Международное название: Линаглиптин
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
A Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм
A10 Антидиабетические препараты
A10B Гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов
A10B H Ингибиторы дипептидил пептидазы-4 (dpp-4)
Фарм. группа:
Сахароснижающие препараты для перорального приема. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДРР-4). Линаглиптин. Код ATХ A10BH05
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 0С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
3 года. Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравиров-кой символа компании на одной стороне и с гравировкой «D5» на другой стороне.

Состав траженты в таблетках

Одна таблетка содержит
Бір таблетканың құрамында

Активное вещество траженты

линаглиптин 5 мг
5 мг линаглиптин бар

Вспомогательные вещества в траженте

маннитол, крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, коповидон, магния стеарат, оболочка Опадрай® розо-вый (02F34337): гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000, железа (III) оксид красный (Е 172)
маннитол, желатинделген крахмал, жүгері крахмалы, коповидон, магний стеараты, Опадрай® қабығы қызғылт (02F34337): гипромеллоза 2910, титанның қостотығы (Е 171), тальк, макрогол 6000, темірдің (III) қызыл тотығы (Е 172)

Показания к применению таблеток траженты

Сахарный диабет 2 типа с целью улучшения гликемического контроля (в сочетании с диетой и физическими упражнениями) в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом или инсулином (применяемым совместно или без метформина и/или пиоглитазона и/или производного сульфонилмочевины), или в комбинации с метформином, применяемым совместно с производными сульфонилмочевины.
2 типті қант диабеті, гликемиялық бақылауды жақсарту мақсатында (емдәм және дене жаттығуларымен үйлестіре), монотерапия ретінде немесе метформинмен, сульфонилмочевинаның туындыларымен, тиазолидин-дионмен немесе инсулинмен біріктіре (бірге немесе метформинсіз және/немесе пиоглитазонсыз және/немесе сульфонилмочевинаның туындысынсыз қолданылатын), немесе сульфонилмочевинаның туындыларымен бірге қолданылатын метформинмен біріктіре қолдану.

Противопоказания траженты в таблетках

  • сахарный диабет I типа
  • повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
  • беременность, период лактации
  • детский и подростковый возраст до 18 лет вследствие недостатка данных по эффективности и безопасности
  • І типті қант диабеті
  • препарат компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық
  • жүктілік, лактация кезеңі
  • тиімділігі мен қауіпсіздігі жөнінде деректер жеткіліксіз болу салдарынан 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Побочные действия таблеток траженты

При монотерапии препаратом ТРАЖЕНТА

Редко
  • гипогликемия
  • панкреатит
  • кашель
  • головокружение
Очень редко
  • гиперчувствительность
  • назофарингит
При комбинированной терапии:

Часто
  • гипогликемия
Редко
  • панкреатит
  • кашель
  • запор
Очень редко
  • гиперчувствительность
  • ангионевротический отек
  • крапивница
  • головокружение
  • гипертриглицеридемия
  • гиперлипидемия
  • назофарингит
  • увеличение массы тела
Результаты пост-маркетинговых исследований:
  • сыпь
ТРАЖЕНТА препаратымен монотерапия кезінде

Сирек
  • гипогликемия
  • панкреатит
  • жөтел
  • бас айналуы
Өте сирек
  • аса жоғары сезімталдық
  • назофарингит
Біріктірілген ем кезінде:

Жиі
  • гипогликемия
Сирек
  • панкреатит
  • жөтел
  • іш қатуы
Өте сирек
  • аса жоғары сезімталдық
  • ангионевротикалық ісіну
  • есекжем
  • бас айналуы
  • гипертриглицеридемия
  • гиперлипидемия
  • назофарингит
  • дене салмағының артуы
Пост-маркетингтік зерттеулер нәтижесі:
  • бөртпе

Особые указания к применению

ТРАЖЕНТА не должна использоваться у пациентов с сахарным диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

В течение пострегистрационного периода было зафиксировано развитие острого панкреатита у пациентов, принимающих ТРАЖЕНТУ. В случае развития панкретита прием ТРАЖЕНТЫ следует прекратить.

В случае применения ТРАЖЕНТЫ в комбинации с метформином или произ-водными тиазолидиндиона, которые, как считается, не вызывают гипоглике-мию, частота развития гипогликемии была сходной с соответствующим эффектом плацебо.
Производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию, поэтому в слу-чае применения ТРАЖЕНТЫ в комбинации с производными сульфонилмо-чевины следует соблюдать осторожность. Может рассматриваться возможность снижения дозы производных сульфонилмочевины.

Фертильность, беременность и лактация
Исследования по воздействию препарата на фертильность человека не прово-дились. В исследованиях на животных при использовании ТРАЖЕНТЫ в дозах, достигавших 240 мг/кг/день и приводивших к воздействию (судя по величине AUC), превышавшему воздействие у человека примерно в 943 раза, неблаго-приятных влияний на фертильность не обнаружено. В качестве меры предосторожности применение ТРАЖЕНТЫ во время бере-менности и в период лактации не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами
Не проводилось исследований по изучению такого влияния. Учитывая слу-чаи головокружения при приеме препарата, следует соблюдать осторож-ность. Если пациенты испытывают головокружение, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, в том числе вождения автотранспорта и управления механизмами.
ТРАЖЕНТАНЫ I типтегі қант диабеті бар емделушілерге немесе диабеттік кетоацидозды емдеу үшін пайдалануға болмайды.

Тіркелгеннен кейінгі кезеңі ішінде ТРАЖЕНТАНЫ қабылдаған емделушілерде жедел панкреатит дамуы тіркелді. Егер жедел панкреатит дамыса ТРАЖЕНТАНЫ қабылдауды тоқтату керек.

ТРАЖЕНТАНЫ метформинмен немесе гипогликемияны тудырмайды деп саналатын тиазолидиндионның туындыларымен біріктіре қолданған жағдайда, – гипогликемияның даму жиілігі плацебоның тиісінше әсеріне ұқсас болды. Сульфонилмочевинаның туындылары гипогликемияны тудырады, сондықтан ТРАЖЕНТАНЫ сульфонилмочевинаның туындыларымен біріктіре қолданған жағдайда, сақ болған жөн. Сульфонилмочевина туындыларының дозасын азайту мүмкіндігі қарастырылуы мүмкін.

Фертильділік, жүктілік және лактация
Препараттың адам фертильдігіне әсер етуі бойынша зерттеу жүргізілмеген. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде ТРАЖЕНТАНЫ адамдағы әсерінен шамамен 943 есе артық әсеріне алып келетін (AUC шамасы бойынша) күніне 240 мг/кг жететін дозаларда пайдаланғанда, фертильділікке жағымсыз әсерлер анықталған жоқ. Алдын ала сақтық шарасы ретінде ТРАЖЕНТАНЫ жүктілік кезінде және лактация кезеңінде қолдану ұсынылмайды.

Дәрілік заттың автокөлікті және басқа да қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Мұндай әсер етуіне зерттеулер жүргізілмеген. Препаратты қабылдағанда бас айналу жағдайларын ескере отырып, сақ болған жөн. Егер емделушілерде бас айналуы байқалса – олар қауіптілігі зор қызмет түрлерінен, соның ішінде автокөліктер немесе механизмдер басқарудан аулақ болуы керек.

Дозировка и способ применения

Рекомендуемая доза составляет 5 мг однократно в день внутрь. ТРАЖЕНТА может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня.

Нарушения функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек изменений дозирования не требуется.

Нарушения функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени изменений дозирования не требуется.

У пациентов пожилого возраста
Изменений дозирования не требуется.

Пропущенная доза
В случае пропуска дозы препарата ее следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Двойная доза в один и тот же день приниматься не должна.
Ұсынылатын доза ішке күніне бір рет 5 мг құрайды. ТРАЖЕНТАНЫ күннің кез келген уақытында тамақтануға байланыстырмай-ақ қолдануға болады.

Бүйрек функциясы бұзылуында
Бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілерге дозалауды өзгерту талап етілмейді.

Бауыр функциясы бұзылуында
Бауыр функциясы бұзылуы бар емделушілерге дозаны өзгерту талап етілмейді.

Егде жастағы емделушілерге
Дозаны өзгерту талап етілмейді.

Дозаны өткізіп алғанда
Препараттың дозасын өткізіп алған жағдайда емделуші ол жөнінде есіне түскен сәтте оны қабылдау керек. Доза бір күнде екі есе етіліп қабылданбау керек.

Взаимодействие с лекарствами

Приведенные ниже клинические данные свидетельствуют о небольшом риске клинически значимых взаимодействий при одновременном применении лекарственных препаратов. Клинически существенных взаимодействий, кото-рые бы требовали изменений дозирования, не наблюдалось. ТРАЖЕНТА не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина или оральных контрацептивных препаратов.

Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежеднев-ный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и ТРАЖЕНТЫ в супратерапеветиче-ской дозе (10 мг 1 раз в день) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ТРАЖЕНТЫ или метформина. Таким образом, ТРАЖЕНТА не является ингибитором транспортных молекул органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Совместное применение ТРАЖЕНТЫ внутрь (многократный прием дозы 5 мг) и однократной дозы глибенкламида (глибурид, 1,75 мг) не изменяло фармакокинетику ТРАЖЕНТЫ в стационар-ном периоде. Однако отмечалось клинически несущественное снижение AUC и Cmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что ТРАЖЕНТА не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Совместное применение ТРАЖЕНТЫ (многократный прием супратерапевтической дозы 10 мг в день) и пиоглитазона (многократ-ный прием дозы 45 мг в день), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона.

Ритонавир. Совместное применение ТРАЖЕНТЫ (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь) увеличи-вало AUC и Cmax ТРАЖЕНТЫ, соответственно примерно в два и три раза. Эти изменения фармакокинетики ТРАЖЕНТЫ не считались клинически значимыми. Поэтому клинически существенные взаимодействия с другими ингибиторами P-гликопротеина/CYP3A4 не ожидаются, и изменений дозирования не требуется.

Рифампицин. Многократное совместное применение ТРАЖЕНТЫ и рифампицина приводило к снижению AUC и Cmax ТРАЖЕНТЫ в стационарный период фармакокинетики соответственно на 39,6% и 43,8% и к снижению ингибирования базальной активности DPP-4 примерно на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность ТРАЖЕНТЫ, применяющейся в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин. Совместное многократное применение ТРАЖЕНТЫ (5 мг/сут) и дигоксина (0,25 мг/сут) не оказывало влияния на фармакокинетику дигокси-на.

Варфарин. ТРАЖЕНТА, применяемая многократно в дозе 5 мг в день, не изменяла фармакокинетику S(-) или R(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у ТРАЖЕНТЫ способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. ТРАЖЕНТА, применявшаяся многократно в сверхтерапевтической дозе 10 мг в день, оказывала минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина, что не требует коррекции дозировки.

Оральные контрацептивные препараты. Совместное применение ТРА-ЖЕНТЫ в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов в стационарном периоде.
Төменде келтірілген клиникалық деректер дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдағанда, клиникалық маңызды өзара әрекеттесулерінің аздап қаупі бар екендігін білдіреді. Дозалауды өзгертуді қажет ететін клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. ТРАЖЕНТА метформин, глибенкламид, симвастатин, пиоглитазон, варфарин, дигоксин немесе оральді контрацептивтік препараттардың фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер еткен жоқ.

Метформин. Метформин (күніне 3 рет 850 мг дозада күнделікті көп рет қабылдау) және ТРАЖЕНТАНЫ супратерапиялық дозада (күніне 1 рет 10 мг) бірге қабылдау ТРАЖЕНТАНЫҢ немесе метформиннің фармакокинетикасының клиникалық маңызды өзгерістеріне әкелген жоқ. Осылайша, ТРАЖЕНТА органикалық катиондардың тасымалдық молекулаларының тежегіші болып табылмайды.

Сульфонилмочевинаның туындылары. ТРАЖЕНТАНЫ ішке (5 мг дозаны көп рет қабылдау) және глибенкламидтің бір реттік дозасын (глибурид, 1,75 мг) бірге қабылдау стационарлық кезеңде ТРАЖЕНТАНЫҢ фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Алайда, глибенкламидтің AUC және Cmax 14%-ға клиникалық маңызды емес төмендеуі анықталды. Глибенкламид, негізінен, CYP2C9-бен метаболизденетіндіктен, бұл деректер сондай-ақ ТРАЖЕНТА CYP2C9-дың тежегіші болып табылмайды деген қорытындыны растайды. Сульфонилмочевинаның басқа да туындыларымен (мысалы, глипизид, толбутамид және глимепиридпен) клиникалық маңызды өзара әрекеттестігі күтілмейді, олар глибенкламид сияқты, негізінен, CYP2C9-дың қатысуымен метаболизденеді.

Тиазолидиндиондар. ТРАЖЕНТА (күніне 10 мг супратерапиялық дозада көп рет қабылдау) мен CYP2C8 және CYP3A4 үшін субстрат болып табылатын пиоглитазонды (күніне 45 мг дозада көп рет қабылдау) бірге қабылдау линаглиптиннің немесе пиоглитазонның немесе пиоглитазонның белсенді метаболиттерінің фармококинетикасына клиникалық маңызды әсер еткен жоқ.

Ритонавир. ТРАЖЕНТА (ішке бір реттік қабылдау дозасы 5 мг) мен ритонавирді (200 мг дозаны ішке көп рет қабылдау) бірге қабылдау ТРАЖЕНТАНЫҢ AUC және Cmax–ын сәйкес түрде шамамен екі және үш есеге ұлғайтты. ТРАЖЕНТА фармакокинетикасының осы өзгерістері клиникалық маңызды деп саналған жоқ. Сондықтан P-гликопротеиннің/CYP3A4-тің басқа тежегіштерімен клиникалық маңызды өзара әрекеттестіктері күтілмейді, дозалауды өзгерту қажет етілмейді.

Рифампицин. ТРАЖЕНТА мен рифампицинді көп рет бірге қолдану фармококинетикасының стационарлық кезеңінде ТРАЖЕНТАНЫҢ AUC және Cmax –ының сәйкес түрде 39,6% және 43,8%-ға төмендеуіне және DPP-4 базальды белсенділігі тежеуінің шамамен 30%-ға азаюына әкелді. Сонымен, P-gp белсенді индукторларымен біріктіре қолданылатын ТРАЖЕНТАНЫҢ клиникалық тиімділігі, толық шамада болмаса да, сақталатын болады деп күтіледі.

Дигоксин. ТРАЖЕНТА (тәулігіне 5 мг) мен дигоксинді (тәулігіне 0,25 мг) бірге көп рет қолдану дигоксиннің фармокинетикасына әсер еткен жоқ.

Варфарин. Күніне 5 мг дозада көп рет қолданылатын ТРАЖЕНТА CYP2C9 үшін субстрат болып табылатын варфариннің S(-) немесе R(+) фармокинетикасын өзгерткен жоқ, бұл ТРАЖЕНТАНЫҢ CYP2C9-ды тежеу қабілеті жоқ екендігін білдіреді.

Симвастатин. Күніне емдік дозадан жоғары 10 мг дозада қабылданатын ТРАЖЕНТА симвастатиннің фармокинетикасына аз әсер етті, бұл дозалауды түзетуді қажет етпейді.

Оральді контрацептивті препараттар. ТРАЖЕНТАНЫ 5 мг дозада левоноргестрелмен немесе этинил-эстрадиолмен бірге қабылдау стационарлық кезеңде осы препараттардың фармакокинетикасын өзгерткен жоқ.

Передозировка тражентой в таблетках

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоро-вых испытуемых однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения доз, превышающих 600 мг, у человека не имеется.

Симптомы: гипогликемия, тошнота, головокружение.

Лечение: cимптоматическое - промывание желудка, прием адсорбентов, внут-ривенное введение жидкостей, контроль и нормализация гликемического профиля.
Бақыланатын клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде дені сау сыналғандарда линаглиптиннің 600 мг-ге жететін (ұсынылған дозасынан 120 есе артық) бір реттік дозалары жақсы көтерімді болды. Адамда 600 мг-ден асатын дозаларын қолдану тәжірибесі болған жоқ.

Симптомдары: гипогликемия, жүрек айнуы, бас айналу.

Емі: cимптоматикалық - асқазанды шаю, адсорбенттерді қабылдау, көктамыр ішіне сұйықтықтар енгізу, гликемиялық профильді бақылау және қалыпқа келтіру.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема линаглиптина внутрь в дозе 5 мг препарат быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) достигаются через 1,5 часа. Концентрации линаглиптина в плазме снижаются двухфазно. Терминальный период полувыведения длительный (составляет более 100 часов), что, в основном, обусловлено насыщаемым, устойчивым связыванием линаглиптина с DPP-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина, определявшийся после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг, составляет примерно 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации препарата в плазме достигаются после третьей дозы, при этом величина AUC линаглиптина в плазме повышается примерно на 33% по сравнению с первой дозой.

Коэффициенты вариации для AUC линаглиптина были небольшими (соответственно 12,6% и 28,5%). Значения AUC линаглиптина в плазме при повышении доз увеличивались в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых и пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, сходной.

Всасывание
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30 %. По-скольку прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количе-ство жиров, не оказывал клинически существенного влияния на фармакоки-нетику, линаглиптин может применяться как во время еды, так и натощак.

Распределение
Средний объем распределения после однократной дозы 5 мг составляет при-мерно 1110 литров, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата и может составлять от 80% до 99%.

Метаболизм и выведение
Метаболизируется незначительная часть поступившего в организм препара-та. Преимущественный путь выведения – через кишечник (около 80%). Приблизительно 5 % линаглиптина экскретируется с мочой.
Почечный клиренс составляет примерно 70 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменения дозиро-вания линаглиптина не считаются необходимыми. Небольшая почечная недостаточность не оказывала влияния на фармакокинетику линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с небольшой, умеренной или выраженной печеночной недоста-точностью изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Индекс массы тела (ИМТ)
Изменений дозирования в зависимости от ИМТ не требуется. Индекс массы тела не оказывал клинически существенного влияния на фармакокинетику линаглиптина.

Пол
Изменений дозирования в зависимости от пола пациентов не требуется. Пол пациента не оказывал клинически существенного влияния на фармакокине-тику линаглиптина.

Пациенты пожилого возраста
Изменений дозирования в зависимости от возраста пациентов не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически существенного влияния на фармакокинетику линаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) и у пациентов более молодого возраста концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети
Исследования фармакокинетики линаглиптина у детей не проводились.
Линаглиптинді 5 мг дозада ішке қабылдаған соң, препарат жылдам сіңіріліп, плазмадағы ең жоғары концентрациясына (Tmax медианасы) 1,5 сағаттан кейін қол жеткізілді. Плазмадағы линаглиптиннің концентрациясы екі фазада азаяды. Жартылай шығарылудың терминальді кезеңі ұзақ (100 сағаттан аса уақытты құрайды), бұл, негізінен, линаглиптиннің DPP-4-пен қаныққан, тұрақты байланысуымен байланысты және препараттың жинақталуына әкелмейді. Линаглиптинді 5 мг дозада көп рет қабылдаудан соң, анықталған линаглиптиннің жинақталуы үшін жартылай шығарылудың тиімді кезеңі шамамен 12 сағатты құрайды. Линаглиптинді күніне 1 рет 5 мг дозада қабылдаған жағдайда, плазмада препараттың тұрақты концентрацияларына үшінші дозадан соң қол жеткізілді, мұнда линаглиптиннің AUC шамасы алғашқы дозамен салыстырғанда, шамамен 33%-ға артты. Линаглиптиннің AUC-іне арналған вариация коэффициенттері кішігірім болды (сәйкес ретте 12,6% және 28,5%). Дозаны арттырғанда, плазмадағы линаглиптиннің AUC мәндері аз пропорционалды дәрежеде ұлғайды. Дені сау және 2 типтегі қант диабеті бар емделушілерде линаглиптиннің фармакокинетикасы, жалпы алғанда, ұқсас болып келді.

Сіңірілуі
Линаглиптиннің абсолюттік биожетімділігі шамамен 30%-ды құрайды. Линаглиптинді құрамында май мөлшері көп тамақпен бірге қабылдау фармакокинетикаға клиникалық маңызды әсер еткен жоқ, линаглиптинді тамақтану кезінде, сондай-ақ ашқарынға да қабылдауға болады.

Таралуы
Бір реттік 5 мг дозадан кейін таралудың орташа көлемі шамамен 1110 литрді құрайды, бұл тіндердегі экстенсивтік таралуды көрсетеді. Линаглиптиннің плазма ақуыздарымен байланысуы препараттың концентрациясына байланысты және 80%-дан 99%-ға дейін құрауы мүмкін.

Метаболизмі және шығарылуы
Препараттың организмге келіп түскен аз ғана бөлігі метаболизденеді. Шығарылу жолы негізінен – ішек арқылы (80% жуығы). Линаглиптиннің шамамен 5 %-ы несеппен сыртқа шығарылады. Бүйрек клиренсі шамамен 70 мл/минутты құрайды.

Емделушілердің ерекше тобы

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер
Бүйрек жеткіліксіздігінің кез келген дәрежесі бар емделушілерде линаглиптиннің дозалануын өзгерту қажет деп саналмайды. Кішігірім бүйрек жеткіліксіздігі 2 типтегі қант диабеті бар емделушілерде линаглиптиннің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер
Кішігірім, орташа немесе айқын бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде линаглиптин дозалануын өзгерту қажет етілмейді.

Дене салмағының индексі (ДСИ)
ДСИ-ге қарай дозалауды өзгерту қажет етілмейді. Дене салмағының индексі линаглиптиннің фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер еткен жоқ.

Жынысы
Емделушілердің жынысына қарай дозалауды өзгерту қажет етілмейді. Жыныс линаглиптиннің фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер еткен жоқ.

Егде жастағы емделушілер
Емделушілердің жас ерекшелігіне қарай дозалауды өзгерту қажет етілмейді, өйткені жас ерекшелігі линаглиптиннің фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер еткен жоқ. Егде жастағы емделушілер (65-80 жастағы) және едәуір жас емделушілерде плазмадағы линаглиптиннің концентрациясы салыстырарлық түрде.

Балалар
Балаларда линаглиптиннің фармакокинетикасына зерттеу жүргізілген жоқ.

Фармакодинамика

ТРАЖЕНТА является ингибитором фермента DPP-4 (дипептидил пептидаза 4, код EC 3.4.14.5), который участвует в инактивации гормонов инкретинов – глюкагоно-подобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом DPP-4. Оба эти инкретина участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после употребления пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез инсулина и его секрецию панкреатическими бета-клетками в присутствии нормальных и повышенных уровней глюкозы крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин (ТРАЖЕНТА) очень эффективно и обратимо связывается с DPP-4, что вызывает устойчивое повышение уровня инкретинов и длительное сохранение их активности. ТРАЖЕНТА увеличивает секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы и снижает секрецию глюкагона, приводя в итоге к улучшению гомеостаза глюкозы. Линаглиптин (ТРАЖЕНТА) связывается с DPP-4 селективно, in vitro ее селек-тивность превосходит селективность в отношении DPP-8 или активность в от-ношении DPP-9 более чем в 10000 раз.

Монотерапия линаглиптином

Применение линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день приводит к значительному уменьшению гликозилированного гемоглобина А (HbA1c). Линаглиптин также приводит к существенному уменьшению уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) (на 23,3 мг/дл/1,3 ммоль/л по сравнению с плацебо), уровня глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи (ГПП); целевой уровень HbA1c (<7,0%) достигается у большинства пациентов, получающих линаглиптин.

Снижение HbA1c не зависит от пола, возраста, расы, исходного индекса мас-сы тела (ИМТ), наличия метаболического синдрома или стандартного индек-са для определения резистентности к инсулину (HOMA-IR). Лечение ли-наглиптином в суточной дозе 5 мг существенно улучшает суррогатные мар-керы функции бета-клеток, включая HOMA (модель для оценки гомеостаза), отношение проинсулина к инсулину и показатели реакции бета-клеток по данным теста на толерантность к пище. Частота гипогликемии, наблюдавшейся у пациентов, получавших линаглиптин или плацебо, была сходной.

Монотерапия линаглиптином пациентам, которым не подходит лечение метформином

Пациентам, которым не подходит лечение метформином (вследствие непереносимости или противопоказаний), линаглиптин существенно улучшает уровень HbA1c, который снижается по сравнению с плацебо от среднего уровня, составлявшего 8,09%, на 0,60%. Среднее изменение уровня HbA1c по сравнению с исходным во время применения линаглиптина оставалось стабильным.

Линаглиптин нормализует уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) (снижение на 20,5 мг/дл/1,1 ммоль/л по сравнению с плацебо).

Терапия линаглиптином в комбинации с метформином

Эффективность и безопасность линаглиптина в комбинации с метформином изучались в двойном слепом плацебо-контролируемом 24-недельном исследовании. Линаглиптин приводил к снижению на 0,64% HbA1c по сравнению с плацебо; средняя исходная величина HbA1c составляла 8%.

Линаглиптин приводил к снижению глюкозы плазмы натощак (ГПН) на 21,1 мг/дл/1,2 ммоль/л и постпрандиального (2 часа) уровня глюкозы плазмы (ПГП) на 67,1 мг/дл/3,7 ммоль/л по сравнению с плацебо; целевого значения HbA1c (<7,0%) удалось достичь у 28,3% пациентов по сравнению с 11,4% пациентов, получавших плацебо. Частота наблюдавшейся гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин или плацебо, была сходной. Масса тела в лечебных группах значимо не отличалась.

Эффективность и безопасность линаглиптина в комбинации с метформином оценивались в качестве начальной терапии в 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с факторным дизайном. Линаглиптин в дозе 2,5 мг применялся два раза в день в комбинации с метформином (500 мг или 1000 мг два раза в день). Наблюдалось существенное улучшение параметров гликемии по сравнению с любой монотерапией (среднее исходное значение HbA1c составляло 8,65%).

Комбинация с производными сульфонилмочевины

Линаглиптин приводит к существенному уменьшению HbA1c и более часто-му достижению целевого уровня HbA1c (<7,0%).

При присоединении линаглиптина к комбинированной терапии производны-ми сульфонилмочевины и метформином у пациентов с недостаточной эффективностью проводимого лечения линаглиптин приводит к значимому уменьшению HbA1c и к более частому достижению целевого уровня HbA1c (<7,0%), снижению уровня ГПН (на 12,7 мг/дл/0,7 ммоль/л) и ГПП без изменения массы тела.

ТРАЖЕНТА в качестве начальной терапии в комбинации с пиоглитазоном

Совместное применение линаглиптина и пиоглитазона (30 мг) приводит к су-щественному уменьшению HbA1c и значимому уменьшению уровня ГПН (снижение на 14,2 мг/дл/0,8 ммоль/л по сравнению с плацебо) по сравнению с монотерапией пиоглитазоном, при этом повышается вероятность достижения целевого уровня HbA1c (<7%). При использовании линаглиптина в комбинации с пиоглитазоном в качестве начальной терапии возможно увеличение массы тела.

Линаглиптин в терапии с инсулином

В комбинированной терапии линаглиптина в дозе 5 мг к монотерапии инсулином или к терапии инсулином в комбинации с метформином и/или пиоглитазоном, линаглиптин приводил к существенному улучшению уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) (снижение на 11,25 мг/дл/0,62 ммоль/л; 95%-ый ДИ -16,14, -6,36; p <0,0001) и к более частому достижению целевого уровня HbA1c (<7,0%) по сравнению с применением плацебо. Эти изменения наблюдались при использовании стабильной дозы инсулина без снижения массы тела у пациентов.

Линаглиптин в комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном

Линаглиптин в комбинации с метформином и пиоглитазоном приводил к существенному уменьшению HbA1c (на 0,57% по сравнению с плацебо) по сравнению со средним исходным значением HbA1c, составлявшим 8,42%. Применение линаглиптина приводило также к существенному увеличивал числа пациентов, у которых достигался целевой уровень HbA1c (<7,0%)) по сравнению с плацебо, а также снижению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН) (на 10,4 мг/дл / 0,6 ммоль/л), без изменения массы тела паци-ентов.

Особые группы пациентов

Пациенты с серьезными нарушениями функции почек
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и серьезными нарушениями функции почек линаглиптин в фоновой терапии, включая инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон, приводил к существенному улучшению HbA1c (изменение по сравнению с плацебо составило -0,59%); среднее исходное значение HbA1c составляло 8,2%. Линаглиптин также существенно снижал уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) (на 14,2 мг/дл/0,8 ммоль/л по сравнению с плацебо), целевое значение HbA1c (<7,0%) было достигнуто у большей части пациентов по сравнению с применением плацебо. Различия между лечебными группами в отношении частоты серьезных гипогликемических эпизодов не установлено.

Применение линаглиптина у пациентов пожилого возраста (≥70 лет) с сахарным диабетом 2 типа
Пациенты пожилого возраста (≥70 лет) с сахарным диабетом 2 типа в качестве фоновой терапии получали метформин и/или производное сульфонилмочевины и/или инсулин. В течение первых 12 недель дозы фоновых антидиабетических препаратов сохранялись стабильными, после чего разрешалась их коррекция. Через 24 недели линаглиптин приводил к существенному улучшению HbA1c (изменение по сравнению с плацебо составило -0,64%; 95%-ый ДИ: -0,81, -0,48; p <0,0001); среднее исходное значение HbA1c составляло 7,8%. Линаглиптин также существенно снижал уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) (на 20, 7 мг/дл/1,1 ммоль/л; 95%-ый ДИ: -30,2, -11,2; p <0,0001 по сравнению с плацебо). Частота гипогликемии у пациентов, получавших в качестве фоновой терапии инсулин (совместно с метформином или без метформина), была сопоставима у 13 из 35 (37,1%) пациентов, получавших линаглиптин, и у 6 из 15 (40,0%) паци-ентов, получавших плацебо. Однако в случае применения в качестве фоновой терапии производного сульфонилмочевины у пациентов, получавших линаг-липтин, о гипогликемии сообщалось чаще [у 24 из 82 (29,3%) пациентов], чем у пациентов, получавших плацебо [у 7 из 42 (16,7%) пациентов]. Различий в частоте выраженной гипогликемии в лечебных группах не было.

Кардиоваскулярный риск
Проспективный мета-анализ у 9459 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, участвовавших в 19 клинических исследованиях, показал, что лечение линаг-липтином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация в связи с нестабильной стенокардией). Возникновение кардиоваскулярных событий в группах с применением линаг-липтина и плацебо отмечалось со сходной частотой [отношение рисков составляло 1,09 (95%-ый доверительный интервал 0,68;1,75)]. В плацебо-контролируемых исследованиях общее число первичных событий составляло 43 (1,03%) при использовании линаглиптина, а при использовании плацебо - 29 (1,35%).
ТРАЖЕНТА инкретин гормондарының – глюкагон тәрізді пептид-1-дің (GLP-1) және глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептидтің (GIP) белсенділігін төмендетуге қатысатын DPP-4 ферментінің (дипептидил пептидаза 4, коды EC 3.4.14.5) тежегіші болып табылады. Бұл гормондарды DPP-4 ферменті тез бұзады. Осы екі инкретин глюкоза гомеостазын физиологиялық реттеуге қатысады. Инкретиндер сөлінісінің тәулік ішіндегі базальды деңгейі төмен, ол тамақтанған соң жылдам артады. GLP-1 және GIP қан глюкозасының қалыпты және жоғары деңгейлерінің қатысуымен панкреататиттік бета-жасушалар арқылы инсулиннің биосинтезі мен оның сөлінісін күшейте түседі. Сондай-ақ, GLP-1 панкреатиттік альфа-жасушалармен глюкагонның сөлінісін азайтады, бұл бауырдағы глюкоза өнімінің азаюына әкеледі. Линаглиптин (ТРАЖЕНТА) DPP-4-пен өте тиімді әрі қайтымды байланысады, бұл инкретиндер деңгейінің тұрақты артуын және олардың белсенділіктерінің ұзақ уақыт сақталуын тудырады. ТРАЖЕНТА глюкозаның деңгейіне қарай инсулиннің сөлінісін жоғарылатады және глюкагон сөлінісін төмендетіп, нәтижесінде глюкозаның гомеостазын жақсартуға әкеледі. Линаглиптин (ТРАЖЕНТА) DPP-4-пен селективті түрде байланысады, in vitro оның селективтілігі DPP-8-ге қатысты селективтіліктен және DPP-9-ға қатысты белсенділіктен 10000 еседен аса артық болады.

Линаглиптинмен монотерапия

Линаглиптинді күніне 1рет 5 мг дозада қолдану гликозилденген А гемоглобинінің (HbA1c) едәуір азаюына алып келеді. Сондай-ақ линаглиптин ашқарында плазмадағы глюкоза деңгейінің (АПГ) (плацебомен салыстырғанда 23,3 мг/дл/1,3 ммоль/л-ға), тамақтан соң 2 сағаттан кейін плазмадағы глюкоза деңгейінің (ТКПГ) айтарлықтай азаюына алып келеді; мақсатты HbA1c (<7,0%) деңгейіне линаглиптинді қабылдап жүрген емделушілердің көпшілігінде жетеді.

HbA1c төмендеуі жынысқа, жас шамасына, нәсілге, дене салмағының бастапқы индексіне (ДСИ), метаболикалық синдромның немесе инсулинге резистенттілікті анықтауға арналған стандартты индекстің (HOMA-IR) болуына байланыссыз. Линаглиптинмен тәуліктік 5 мг дозада емдеу бета-жасушалар функциясының суррогаттық маркерлерін HOMA қоса, (гомеостазды бағалауға арналған модель), проинсулиннің инсулинге қатынасын және тағамға толеранттылық тестісінің мәліметтері бойынша бета-жасушалар реакциясының көрсеткіштерін қоса, айтарлықтай жақсартады.

Линаглиптин немесе плацебо қабылдаған емделушілерде байқалған гипогликемия жиілігі ұқсас болды.

Метформинмен ем жақпайтын емделушілерде линаглиптин монотерапиясы

Метформинмен ем жақпайтын емделушілерге (жақпаушылығы салдарынан немесе қарсы көрсетілім болғанда), линаглиптин 0,60%-ға 8,09% құрайтын орташа деңгейлі плацебомен салыстырғанда төмендейтін HbA1c деңгейін елеулі жақсартады. Бастапқымен салыстырғанда HbA1c деңгейінің орташа өзгерісі линаглиптин қолдану кезінде тұрақты болып қалды.

Линаглиптин ашқарындағы плазма глюкозасы (АПГ) деңгейін қалыпты (плацебомен салыстырғанда 20,5 мг/дл/1,1 ммоль/л төмендеу) етеді.

Линаглиптин мен метформин біріктірілімімен емдеу

Линаглиптиннің метформинмен біріктірілімдегі тиімділігі мен қауіпсіздігі 24 апталық салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде тексерілді. Линаглиптин плацебомен салыстырғанда HbA1c 0,64% төмендеуіне алып келді; HbA1c орташа бастапқы шамасы 8% құрайды.

Линаглиптин плацебомен салыстырғанда ашқарындағы плазма глюкозасының (АПГ) 21,1 мг/дл/1,2 ммоль/л төмендеуіне және постпрандиальді (2 сағат) плазмадағы глюкоза деңгейін (ПГП) 67,1 мг/дл/3,7 ммоль/л төмендеуіне әкелді; плацебо алған 11,4% емделушілермен салыстырғанда HbA1c (<7,0%) мақсатты деңгейіне емделушілердің 28,3% қол жеткізілді. Линаглиптин немесе плацебо алған емделушілердегі гипогликемияның бақыланған жиілігі ұқсас болды. Емделуші топтағылардың дене салмағында елеулі айырмашылық болған жоқ.

Линаглиптиннің метформинмен біріктірілімдегі тиімділігі мен қауіпсіздігі факторлы дизайн бар 24 апталық плацебо-бақыланатын зерттеуде бастапқы ем ретінде бағаланған. Линаглиптин 2,5 мг дозада күніне екі рет метформинмен біріктірілімде (500 мг немесе 1000 мг күніне екі рет) қолданылды. Кез келген монотерапиямен салыстырғанда гликемия параметрлерінің (HbA1c бастапқы орташа мәні 8,65% құрады) елеулі жақсаруы бақыланған.

Сульфонилмочевина туындыларымен біріктірілімі

Линаглиптин HbA1c айтарлықтай азаюына және мақсатты HbA1c (<7,0%) деңгейіне жиі жетуіне алып келеді.

Линаглиптинді сульфонилмочевина туындыларымен және метформинмен біріктіріп емдеуге қосқанда, линаглиптинмен жүргізілген емнің тиімділігі жеткіліксіз емделушілерде HbA1c айтарықтай азаюына және мақсатты HbA1c (<7,0%) деңгейіне жиі жетуіне, дене салмағының өзгеруінсіз АПГ (12,7 мг/дл/0,7 ммоль/л) және ТКПГ деңгейінің төмендеуіне алып келеді.

ТРАЖЕНТА пиоглитазонмен біріктірілген бастапқы ем ретінде

Линаглиптин мен пиоглитазонді (30 мг) бірге қолдану HbA1c айтарлықтай азаюына және АПГ деңгейінің (плацебомен салыстырғанда 14,2 мг/дл/0,8 ммоль/л төмендеу) пиоглитазонмен монотерапиямен салыстырғанда едәуір азаюына алып келеді, бұл кезде мақсатты HbA1c (<7%) деңгейіне жету ықтималдығы артады. Линаглиптинді бастапқы ем ретінде пиоглитазонмен біріктіріп пайдаланғанда дене салмағы ұлғаюы мүмкін.

Линаглиптин және инсулинмен емдеуде

5 мг дозадағы линаглиптиннің инсулинмен монотерапиямен біріктірілген еміндегі немесе инсулинмен емге метформинмен және/немесе пиоглитазонмен біріктірілімінде линаглиптин ашқарындағы плазма глюкозасы (АПГ) деңгейінің (11,25 мг/дл/0,62 ммоль/л төмендеу; 95%-дық ДИ -16,14, -6,36; p <0,0001) елеулі жақсаруына және плацебо қолданумен салыстырғанда HbA1c (<7,0%) мақсатты деңгейіне жиірек жетуге алып келді. Бұл өзгерістер емделушілердегі дене салмағы төмендеуінсіз инсулиннің тұрақты дозасын пайдалануда байқалған.

Линаглиптин метформинмен және пиоглитазонмен біріктірілген емінде

Линаглиптин метформинмен және пиоглитазонмен біріктірілімде 8,42% құрайтын HbA1c бастапқы орташа мәнімен салыстырғанда HbA1c (плацебомен салыстырғанда 0,57%-ға) елеулі төмендеуіне алып келді.

Линаглиптинді қолдану сондай-ақ плацебомен салыстырғанда HbA1c мақсатты деңгейіне (<7,0%)) қол жеткізген емделушілердің санының елеулі артуына, сонымен бірге емделушілердің дене салмағы өзгерісінсіз ашқарындағы плазма глюкозасы (АПГ) концентрациясының төмендеуіне (10,4 мг/дл / 0,6 ммоль/л-ге), алып келді.

Емделушілердің ерекше топтары

Бүйрек функциясының күрделі бұзылуы бар емделушілер
2 типті қант диабеті және бүйрек функциясының күрделі бұзылуы бар емделушілердегі инсулинді, сульфонилмочевина туындыларын, глинидтер және пиоглитазонды қоса, линаглиптиннің фондық емі HbA1c елеулі жақсаруына (плацебомен салыстырғандағы өзгерісі -0,59% құрады) алып келді; HbA1c орташа бастапқы мәні 8,2% құрады. Линаглиптин сондай-ақ ашқарындағы плазма глюкозасы (АПГ) деңгейін елеулі төмендетті (плацебомен салыстырғанда 14,2 мг/дл/0,8 ммоль/л –ге), HbA1c (<7,0%) мақсатты мәніне плацебо қолданумен салыстырғанда емделушілердің көпшілігінде қол жетті. Күрделі гипогликемиялық эпизодтар жиілігіне қатысты емделуші топтар арасындағы айырмашылық анықталмаған.

2 типті қант диабеті бар егде жастағы емделушілерде линаглиптин(≥70 жас) қолдану
2 типті қант диабеті бар егде жастағы (≥70 жас) емделушілер фондық ем ретінде метформин және/немесе сульфонилмочевина туындыларын және/немесе инсулин қабылдаған. Бірінші 12 апта ішінде диабетке қарсы препараттардың фондық дозалары тұрақты болып қалды, содан соң оларды түзетуге рұқсат етілді. Линаглиптин 24 аптадан соң HbA1c (плацебомен салыстырғанда өзгерісі -0,64%; 95%-дық ДИ: -0,81, -0,48; p <0,0001 құрады) елеулі жақсаруына алып келді; HbA1c орташа бастапқы мәні 7,8% құрады. Линаглиптин сондай-ақ ашқарындағы плазма глюкозасы (АПГ) деңгейін (20, 7 мг/дл/1,1 ммоль/л-ге; 95%-дық ДИ: -30,2, -11,2; p <0,0001 плацебомен салыстырғанда) елеулі төмендетті. Инсулинді (метформинмен бірге немесе метформинсіз) фондық ем ретінде қабылдаған емделушілерде гипогликемия жиілігі линаглиптин қабылдаған 35 емделушінің (37,1%) 13-де, және плацебо қабылдаған 15 (40,0%) емделушінің 6-да салыстырарлықтай болды. Алайда линаглиптин қабылдаған емделушілерде фондық ем ретінде сульфонилмочевина туындылары қолданылған жағдайда гипогликемия туралы плацебо қабылдаған [42 емделушінің 7-де (16,7%) ] емделушілермен салыстырғанда жиі хабарланды [82 (29,3%) емделушінің 24-де]. Емделуші топтарда айқын гипогликемияның жиілігінің айырмашылығы болмады.

Кардиоваскулярлық қаупі
19 клиникалық зерттеуге қатысқан, 2 типті қант диабеті бар 9459 емделушідегі проспектілі мета-талдау линаглиптинмен емдеудің кардиоваскулярлық қауіптің (кардиоваскулярлық өлім, фатальді емес миокард инфарктісі, фатальді емес инсульт немесе тұрақсыз стенокардияға байланысты ауруханаға жату) артуына алып келмейтінін көрсеткен. Линаглиптин қолданған және плацебо қабылдаушы топтарда кардиоваскулярлық жағдайлар туындауы ұқсас жиілікпен анықталды [қауіптің арақатынасы 1,09 құрады (95%-дық сенімді аралық 0,68;1,75)]. Плацебо-бақыланатын зерттеулерде линаглиптин пайдалануда бірінші жағдайлардың жалпы саны 43 (1,03%), плацебо пайдалануда - 29 (1,35%) құрады.

Упаковка и форма выпуска

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой печатной матово-лакированной. По 3 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому примене-нию на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Күңгірт-лакталған баспалы алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған. 3 пішінді қаптама медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдерінде жазылған нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.